DASAR-DASAR IMUNOLOGI
ANTI BODI
Sebuah antibodi, juga dikenal sebagai sebuah imunoglobulin, adalah protein berbentuk Y besar digunakan oleh sistem kekebalan tubuh untuk mengidentifikasi dan menetralisir benda asing seperti bakteri dan virus. antibodi mengakui bagian unik dari target asing, disebut antigen. [1] [2] Setiap ujung "Y" dari antibodi berisi paratope (struktur analog untuk mengunci a) yang spesifik untuk satu epitop tertentu ( sama analog ke tombol) pada antigen, yang memungkinkan dua struktur untuk mengikat bersama dengan presisi. Dengan menggunakan mekanisme yang mengikat, antibodi dapat tag mikroba atau sel yang terinfeksi untuk serangan oleh bagian lain dari sistem kekebalan tubuh, atau bisa menetralisir target langsung (misalnya, dengan memblokir bagian dari mikroba yang sangat penting bagi invasi dan kelangsungan hidup ). Produksi antibodi adalah fungsi utama dari sistem kekebalan humoral. [3]
Antibodi diproduksi oleh tipe sel darah putih yang disebut sel plasma. Antibodi dapat terjadi dalam dua bentuk fisik, bentuk yang larut yang disekresikan dari sel, dan bentuk yang terikat membran yang melekat pada permukaan sel B dan disebut sebagai reseptor sel B (BCR). BCR ini hanya ditemukan pada permukaan sel B dan memfasilitasi aktivasi sel-sel dan diferensiasi berikutnya mereka menjadi baik pabrik antibodi yang disebut sel plasma, atau sel B memori yang akan bertahan dalam tubuh dan ingat bahwa antigen yang sama sehingga sel-sel B dapat merespons lebih cepat setelah terpapar masa depan [4] Pada kebanyakan kasus, interaksi sel B dengan sel T pembantu diperlukan untuk menghasilkan aktivasi penuh dari sel B dan, oleh karena itu, generasi berikut antigen antibodi yang mengikat.. [5] antibodi Larut dilepaskan ke dalam cairan darah dan jaringan, serta sekresi banyak untuk terus survei untuk menyerang mikroorganisme.
Antibodi adalah glikoprotein milik superfamili imunoglobulin; antibodi immunoglobulin syarat dan sering digunakan secara bergantian [6] Antibodi biasanya terbuat dari unit struktur dasar-masing-masing dengan dua rantai berat besar dan dua rantai ringan kecil.. Ada beberapa jenis rantai berat antibodi, dan beberapa jenis antibodi, yang dikelompokkan ke dalam isotypes berbeda berdasarkan rantai berat yang mereka miliki. Lima isotypes antibodi yang berbeda diketahui pada mamalia, yang melakukan peran yang berbeda, dan membantu mengarahkan respon imun yang tepat untuk setiap jenis objek yang berbeda asing yang mereka hadapi. [7]
Meskipun struktur umum dari semua antibodi sangat mirip, sebuah daerah kecil di ujung protein sangat variabel, yang memungkinkan jutaan antibodi dengan struktur ujung yang sedikit berbeda, atau situs antigen mengikat, ada. Wilayah ini dikenal sebagai wilayah hipervariabel. Masing-masing varian dapat mengikat ke target yang berbeda, yang dikenal sebagai antigen [1] Ini keragaman besar antibodi memungkinkan. Sistem kekebalan tubuh untuk mengenali berbagai macam antigen yang sama [6]. Populasi besar dan beragam antibodi dihasilkan oleh kombinasi acak dari serangkaian segmen gen yang menyandikan situs pengikatan antigen yang berbeda (atau paratopes), diikuti dengan mutasi acak di daerah ini gen antibodi, yang menciptakan keragaman lebih lanjut. [7] [8] gen antibodi juga mengatur ulang dalam proses yang disebut switching kelas yang mengubah dasar rantai berat ke yang lain, menciptakan isotipe berbeda dari antibodi yang mempertahankan wilayah variabel antigen tertentu. Hal ini memungkinkan antibodi tunggal untuk digunakan oleh beberapa bagian yang berbeda dari sistem kekebalan tubuh.
Formulir
Permukaan imunoglobulin (Ig) adalah melekat pada membran sel efektor B menurut wilayah transmembran, sementara antibodi adalah bentuk dikeluarkan dari Ig dan kurangnya daerah trans membran sehingga antibodi bisa disekresikan ke dalam aliran darah dan rongga tubuh. Akibatnya, permukaan Ig dan antibodi yang identik kecuali untuk daerah transmembran. Oleh karena itu, mereka dianggap sebagai dua bentuk antibodi: bentuk larut atau bentuk membran-terikat (Parham 21-22).
Bentuk membran-terikat antibodi mungkin dapat disebut imunoglobulin permukaan (SIG) atau membran imunoglobulin (mig). Ini adalah bagian dari reseptor sel B (BCR), yang memungkinkan sel B untuk mendeteksi ketika antigen tertentu hadir dalam tubuh dan memicu aktivasi sel B [9] BCR terdiri atas permukaan-IgD terikat atau antibodi IgM dan. terkait Ig-α dan heterodimers Ig-β, yang mampu transduksi sinyal [10] Sebuah sel B khas manusia akan memiliki 50.000 hingga 100.000 antibodi terikat pada permukaannya.. [10] Setelah antigen mengikat, mereka cluster di patch besar, yang bisa melebihi 1 mikrometer diameter, pada rakit lipid yang mengisolasi BCRs dari reseptor sel lainnya yang paling sinyal. [10] Bercak ini dapat meningkatkan efisiensi dari respon imun seluler. [11] Pada manusia, permukaan sel kosong di sekitar B sel reseptor untuk beberapa ribu Angstrom, [12] yang lebih mengisolasi BCRs dari pengaruh bersaing.
Isotypes
Antibodi bisa datang dalam varietas yang berbeda yang dikenal sebagai isotypes atau kelas. Dalam mamalia plasenta ada isotypes antibodi lima dikenal sebagai IgA, IgD, IgE, IgG dan IgM. Mereka masing-masing diberi nama dengan awalan "Ig" yang berdiri untuk imunoglobulin, nama lain untuk antibodi, dan berbeda dalam sifat biologis mereka, lokasi fungsional dan kemampuan untuk berurusan dengan antigen yang berbeda, seperti digambarkan dalam tabel. [16]
Para isotipe antibodi dari perubahan sel B selama pengembangan sel dan aktivasi. Tanaman belum menghasilkan sel B, yang belum pernah terkena antigen, dikenal sebagai sel B naif dan hanya mengungkapkan isotipe IgM dalam bentuk permukaan sel terikat. sel B mulai mengekspresikan IgM dan IgD ketika mereka mencapai kematangan-co-ekspresi kedua membuat imunoglobulin isotypes 'matang' sel B dan siap untuk merespon antigen. [17] aktivasi sel B berikut keterlibatan sel antibodi terikat molekul dengan antigen, menyebabkan sel untuk membelah dan berdiferensiasi menjadi sel yang memproduksi antibodi yang disebut sel plasma. Dalam formulir ini diaktifkan, sel B mulai memproduksi antibodi dalam bentuk yang disekresikan daripada bentuk yang terikat membran. sel anak Beberapa sel B diaktifkan mengalami switching isotipe, suatu mekanisme yang menyebabkan produksi antibodi untuk mengubah dari IgM atau IgD ke isotypes antibodi lain, IgE, IgA atau IgG, yang mempunyai peran dalam sistem kekebalan tubuh.
[Sunting] Struktur
Antibodi yang berat (~ 150 kDa) plasma protein globular. Mereka memiliki rantai gula ditambahkan ke beberapa residu asam amino mereka. [18] Dengan kata lain, antibodi adalah glikoprotein. Unit fungsional dasar dari antibodi masing-masing adalah imunoglobulin (Ig) monomer (yang hanya berisi satu unit Ig); antibodi disekresikan juga dapat dimer dengan dua unit Ig seperti IgA, tetrameric dengan empat unit Ig seperti ikan IgM teleost, atau pentameric dengan lima Ig unit, seperti IgM mamalia. [19]
domain imunoglobulin Beberapa membentuk dua rantai berat (merah dan biru) dan dua rantai ringan (hijau dan kuning) dari antibodi. Domain imunoglobulin terdiri dari antara 7 (untuk domain konstan) dan 9 (untuk domain variabel) β-helai.
Variabel bagian dari antibodi adalah perusahaan V daerah, dan bagian konstan wilayah C nya.
[Sunting] domain Immunoglobulin
Monomer Ig adalah "Y" berbentuk molekul yang terdiri dari empat rantai polipeptida; dua rantai berat identik dan dua rantai ringan identik dihubungkan oleh ikatan disulfida [16] Setiap rantai terdiri dari domain struktural yang disebut domain imunoglobulin.. Domain ini mengandung sekitar 70-110 asam amino dan dikelompokkan ke dalam kategori yang berbeda (misalnya, variabel atau IgV, dan konstan atau IGC) menurut ukuran dan fungsi. [20] Mereka memiliki karakteristik imunoglobulin kali lipat di mana dua lembar beta menciptakan sebuah "sandwich" bentuk, yang diselenggarakan bersama oleh interaksi antara sistein dilestarikan dan asam amino lainnya dikenakan.
[Sunting] rantai Berat
Untuk detail lebih lanjut tentang topik ini, lihat rantai Immunoglobulin berat.
Ada lima jenis mamalia rantai Ig berat dinotasikan dengan huruf Yunani:. Α, δ, ε, γ, dan μ [1] Jenis ini rantai berat mendefinisikan kelas antibodi; rantai ini ditemukan di IgA, IgD, IgE, IgG, dan IgM antibodi, masing-masing [6] Berbeda rantai berat berbeda dalam ukuran dan komposisi;.. α dan γ mengandung sekitar 450 asam amino, sedangkan μ dan ε memiliki sekitar 550 asam amino [1]
1. Fab wilayah
2. Fc wilayah
3. rantai berat (biru) dengan satu variabel (VH) domain diikuti dengan domain konstan (CH1), engsel daerah, dan dua lebih konstan (CH2 dan CH3) domain.
4. Light rantai (hijau) dengan satu variabel (VL) dan satu konstan (CL) domain
5. Mengikat antigen situs (paratope)
6. Engsel daerah.
Pada burung, antibodi serum besar, juga ditemukan dalam kuning telur, disebut IgY. Hal ini cukup berbeda dengan IgG mamalia. Namun, dalam beberapa literatur yang lebih tua dan bahkan pada beberapa situs hidup produk komersial ilmu itu masih disebut "IgG", yang tidak benar dan dapat membingungkan.
Setiap rantai berat memiliki dua wilayah, daerah konstan dan variabel wilayah. Daerah konstan identik di semua antibodi dari isotipe yang sama, tetapi berbeda dalam antibodi dari isotypes berbeda. berat rantai γ, α dan δ memiliki wilayah konstan yang terdiri dari tiga tandem (dalam baris) domain Ig, dan engsel wilayah untuk fleksibilitas ditambahkan; [16] rantai berat μ dan ε memiliki wilayah konstan yang terdiri dari empat domain imunoglobulin [. 1] Daerah variabel rantai berat berbeda dalam antibodi yang diproduksi oleh sel B yang berbeda, tetapi sama untuk semua antibodi yang dihasilkan oleh sel B tunggal atau klon sel B. Wilayah masing-masing variabel rantai berat sekitar 110 asam amino yang panjang dan terdiri dari sebuah domain Ig tunggal.
[Sunting] rantai Light
Untuk detail lebih lanjut tentang topik ini, lihat Imunoglobulin rantai ringan.
Pada mamalia terdapat dua jenis imunoglobulin rantai cahaya, yang disebut lambda (λ) dan kappa (κ) [1] Sebuah rantai cahaya memiliki dua domain berurutan:. Satu domain konstan dan satu domain variabel. Perkiraan lama rantai cahaya 211-217 asam amino [1] antibodi Masing-masing mengandung dua rantai cahaya yang selalu identik;. Hanya satu jenis rantai cahaya, κ atau λ, hadir per antibodi pada mamalia. jenis lain rantai ringan, seperti rantai (ι) sedikitpun, ditemukan dalam vertebrata yang lebih rendah seperti Chondrichthyes dan Teleostei ..
[Sunting] CDRs, Fv, Fab dan Fc Kawasan
Beberapa bagian dari antibodi yang memiliki fungsi yang unik. Lengan Y, misalnya, berisi situs yang dapat mengikat dua antigen (dalam identik umum) dan, oleh karena itu, mengenali benda asing tertentu. Kawasan ini antibodi ini disebut Fab (fragmen, antigen mengikat) wilayah. Ini terdiri dari satu konstan dan satu domain variabel dari setiap rantai berat dan ringan dari antibodi. [21] paratope adalah yang berbentuk pada akhir terminal amino dari monomer antibodi oleh domain variabel dari rantai berat dan ringan. Variabel domain juga disebut sebagai daerah FV dan merupakan wilayah yang paling penting untuk mengikat antigen. Lebih khusus lagi, loop variabel β-helai, tiga masing-masing pada cahaya (VL) dan berat (VH) rantai bertanggung jawab untuk mengikat antigen. Loop ini disebut sebagai saling melengkapi penentuan daerah (CDRs). Struktur CDRs ini telah bergerombol dan digolongkan oleh Chothia et al. [22] dan lebih baru-baru ini oleh Utara et al. [23] Dalam kerangka teori jaringan kekebalan tubuh, CDRs juga disebut idiotypes. Menurut teori jaringan kekebalan tubuh, sistem kekebalan tubuh adaptif diatur oleh interaksi antara idiotypes.
Dasar Y berperan dalam memodulasi aktivitas sel kekebalan. Daerah ini disebut daerah Fc (Fragmen, crystallizable), dan terdiri dari dua rantai berat yang memberikan kontribusi dua atau tiga domain konstan tergantung pada kelas antibodi [1]. Dengan demikian, wilayah Fc memastikan bahwa masing-masing menghasilkan antibodi yang sesuai respon imun untuk antigen tertentu, dengan mengikat pada suatu kelas khusus reseptor Fc, dan molekul kekebalan tubuh lainnya, seperti sebagai pelengkap protein. Dengan melakukan ini, ia menengahi efek fisiologis yang berbeda termasuk pengakuan partikel opsonized, lisis sel, dan degranulation sel mast, basofil dan eosinofil. [16] [24]
[Sunting] Fungsi
Informasi lebih lanjut: Sistem kekebalan tubuh
Aktif sel-sel B berdiferensiasi menjadi baik sel yang memproduksi antibodi yang disebut sel plasma yang larut mengeluarkan antibodi atau sel-sel memori yang bertahan dalam tubuh selama bertahun-tahun sesudahnya untuk memungkinkan sistem kekebalan tubuh untuk mengingat antigen dan merespon lebih cepat atas risiko di masa depan. [25]
Pada tahap pralahir dan bayi hidup, kehadiran antibodi disediakan oleh imunisasi pasif dari ibu. Awal produksi antibodi endogen bervariasi untuk berbagai jenis antibodi, dan biasanya muncul dalam tahun-tahun pertama kehidupan. Karena antibodi yang ada secara bebas dalam aliran darah, mereka dikatakan menjadi bagian dari sistem kekebalan humoral. Beredar antibodi diproduksi oleh sel B klonal yang secara khusus menanggapi hanya satu antigen (contoh adalah sebuah fragmen protein kapsid virus). Antibodi untuk kekebalan berkontribusi dalam tiga cara: mereka mencegah patogen dari masuk atau merusak sel dengan mengikat mereka, mereka merangsang penghapusan patogen oleh makrofag dan sel-sel lain dengan lapisan patogen, dan mereka memicu penghancuran patogen dengan menstimulasi tanggapan imun lainnya seperti melengkapi jalur.
Aktivasi komplemen
Antibodi yang mengikat ke permukaan antigen, misalnya, bakteri menarik komponen pertama komplemen kaskade dengan wilayah Fc mereka dan melakukan aktivasi dari "klasik" melengkapi sistem [26] Hal ini menyebabkan pembunuhan bakteri dalam dua cara.. [3] Pertama, pengikatan antibodi dan molekul melengkapi menandai mikroba untuk konsumsi oleh fagosit dalam proses yang disebut opsonization; fagosit ini tertarik oleh molekul melengkapi tertentu yang dihasilkan dalam kaskade melengkapi. Kedua, beberapa komponen sistem melengkapi bentuk serangan membran yang kompleks untuk membantu antibodi untuk membunuh bakteri secara langsung. [27]
[Sunting] Aktivasi sel efektor
Untuk memerangi patogen yang meniru sel luar, mengikat antibodi untuk patogen untuk menghubungkan mereka bersama-sama, menyebabkan mereka mengaglutinasi. Karena antibodi yang memiliki setidaknya dua paratopes bisa mengikat lebih dari satu antigen dengan epitop yang identik mengikat dilakukan pada permukaan dari antigen. Dengan lapisan patogen, merangsang fungsi efektor antibodi terhadap pathogen dalam sel yang mengakui wilayah Fc mereka. [3]
Sel-sel yang mengakui patogen dilapisi memiliki reseptor Fc yang, seperti namanya, berinteraksi dengan wilayah Fc dari IgA, IgG, dan antibodi IgE. Keterlibatan antibodi tertentu dengan reseptor Fc pada sel tertentu memicu fungsi efektor sel tersebut; fagosit akan phagocytose, tiang sel dan neutrofil akan degranulate, sel-sel pembunuh alami akan melepaskan sitokin dan molekul sitotoksik, yang pada akhirnya akan menghasilkan kehancuran mikroba menyerang. Reseptor Fc adalah isotipe-spesifik, yang memberikan fleksibilitas yang lebih besar untuk sistem kekebalan tubuh, hanya menyerukan mekanisme kekebalan tubuh yang sesuai untuk patogen yang berbeda. [1]
[Sunting] antibodi Alam
Manusia dan primata yang lebih tinggi juga menghasilkan "antibodi alami" yang hadir dalam serum sebelum infeksi virus. antibodi alam telah didefinisikan sebagai antibodi yang dihasilkan tanpa infeksi sebelumnya, vaksinasi, paparan antigen asing lainnya atau imunisasi pasif. Antibodi ini dapat mengaktifkan jalur komplemen klasik menyebabkan lisis virus diselimuti partikel jauh sebelum respon imun adaptif diaktifkan. antibodi alami Banyak diarahkan terhadap α disakarida galaktosa (1,3)-galaktosa (α-Gal), yang ditemukan sebagai gula terminal pada permukaan sel glikosilasi protein, dan dihasilkan sebagai respons terhadap produksi gula ini oleh bakteri yang terkandung dalam usus manusia. [28] Penolakan organ xenotransplantated dianggap, di bagian, hasil antibodi alami beredar dalam serum penerima mengikat antigen α-Gal disajikan pada jaringan donor. [29]
[Sunting] keanekaragaman Immunoglobulin
Hampir semua mikroba dapat memicu respons antibodi. pengakuan sukses dan pemberantasan berbagai jenis mikroba membutuhkan keanekaragaman antara antibodi;. komposisi asam amino yang mereka bervariasi yang memungkinkan mereka untuk berinteraksi dengan berbagai antigen [30] Diperkirakan bahwa manusia menghasilkan sekitar 10 miliar antibodi yang berbeda, masing-masing mampu mengikat epitop yang berbeda antigen. [31] Meskipun repertoar besar antibodi yang berbeda dihasilkan dalam satu individu, jumlah gen yang tersedia untuk membuat protein dibatasi oleh ukuran genom manusia. Beberapa mekanisme genetik kompleks telah berevolusi yang memungkinkan sel B vertebrata untuk menghasilkan beragam kolam antibodi dari sejumlah relatif kecil variabilitas antibodi gen Domain
Wilayah (locus) dari kromosom yang mengkode antibodi adalah besar dan mengandung gen beberapa berbeda untuk setiap domain dari antibodi-lokus yang mengandung gen rantai berat (IGH @) ditemukan pada kromosom 14, dan lambda lokus mengandung dan cahaya kappa rantai gen (IGL @ dan IGK @) ditemukan pada kromosom 22 dan 2 pada manusia. Salah satu domain ini disebut domain variabel, yang hadir di setiap rantai berat dan ringan setiap antibodi, tetapi dapat berbeda dalam antibodi yang berbeda yang dihasilkan dari sel-sel B yang berbeda. Perbedaan, antara domain variabel, terletak pada tiga loop dikenal sebagai daerah hipervariabel (HV-1, HV-2 dan HV-3) atau wilayah saling melengkapi menentukan (CDR1, CDR2 dan CDR3). CDRs didukung dalam domain variabel oleh daerah kerangka dilestarikan. Lokus rantai berat mengandung sekitar 65 gen domain variabel berbeda yang semua berbeda dalam CDRs mereka. Menggabungkan gen ini dengan sebuah array gen untuk domain lain dari antibodi yang menghasilkan kavaleri besar antibodi dengan tingkat tinggi variabilitas. Kombinasi ini disebut V (D) J rekombinasi dibahas di bawah ini. [33]
[Sunting] V (D) rekombinasi J
rekombinasi somatik dari immunoglobulin, juga dikenal sebagai V (D) rekombinasi J, melibatkan generasi daerah variabel imunoglobulin unik. Wilayah masing-masing variabel imunoglobulin rantai berat atau ringan dikodekan dalam beberapa potongan-dikenal sebagai segmen gen. Segmen tersebut disebut variabel (V), keragaman (D) dan bergabung (J) segmen. [32] V, D dan segmen J ditemukan di Ig rantai berat, tapi hanya V dan J segmen ditemukan di Ig rantai cahaya. Beberapa salinan dari V, D dan segmen gen J ada, dan tandem diatur dalam genom mamalia. Di sumsum tulang, setiap sel B berkembang akan merakit sebuah daerah variabel imunoglobulin secara acak memilih dan menggabungkan satu V, satu D dan satu J segmen gen (atau satu V dan satu segmen J dalam rantai cahaya). Karena ada beberapa salinan dari setiap jenis segmen gen, dan kombinasi yang berbeda dari segmen gen yang dapat digunakan untuk menghasilkan setiap wilayah variabel imunoglobulin, proses ini menghasilkan sejumlah besar antibodi, masing-masing dengan paratopes berbeda, dan dengan demikian kekhususan antigen berbeda. [7 ]
Setelah sel B menghasilkan suatu gen imunoglobulin fungsional selama V (D) rekombinasi J, tidak dapat mengungkapkan suatu wilayah variabel lain (suatu proses yang dikenal sebagai pengecualian alelik) sehingga setiap sel B dapat memproduksi antibodi yang hanya berisi satu jenis rantai variabel. [1] [34]
[Sunting] hypermutation somatik dan pematangan afinitas
Untuk detail lebih lanjut tentang topik ini, lihat hypermutation somatik dan pematangan Afinitas
Setelah aktivasi dengan antigen, sel B mulai berkembang biak dengan cepat. Dalam sel-sel ini dengan cepat membagi, pengkodean gen domain variabel dari rantai berat dan ringan menjalani tingkat tinggi mutasi titik, dengan proses yang disebut hypermutation somatik (SHM). hasil SHM di sekitar satu perubahan nukleotida per gen variabel, per pembelahan sel [8] Sebagai akibatnya,. sel anak B apapun akan memperoleh sedikit perbedaan asam amino dalam domain variabel rantai antibodi mereka.
Ini berfungsi untuk meningkatkan keragaman kolam antibodi dan dampak afinitas antibodi's antigen-mengikat. [35] Beberapa mutasi titik akan menghasilkan produksi antibodi yang memiliki interaksi lemah (afinitas rendah) dengan antigen mereka daripada antibodi asli, dan beberapa mutasi akan menghasilkan antibodi dengan interaksi kuat (afinitas tinggi) [36] B sel-sel yang mengekspresikan antibodi afinitas tinggi pada permukaan mereka akan menerima sinyal yang kuat bertahan selama interaksi dengan sel lainnya, sedangkan dengan antibodi afinitas rendah tidak akan,. dan akan mati oleh apoptosis. [36] Dengan demikian, sel-sel B mengekspresikan antibodi dengan afinitas yang lebih tinggi untuk antigen akan outcompete mereka dengan afinitas yang lebih lemah untuk fungsi dan kelangsungan hidup. Proses menghasilkan antibodi dengan afinitas mengikat meningkat disebut pematangan afinitas. Affinity pematangan terjadi pada sel B matang setelah V (D) rekombinasi J, dan tergantung pada bantuan dari sel-sel penolong T
Kelas switching
Isotipe atau switching kelas adalah proses biologis yang terjadi setelah aktivasi dari sel B, yang memungkinkan sel untuk menghasilkan kelas yang berbeda dari antibodi (IgA, IgE, atau IgG) [7] Kelas-kelas yang berbeda antibodi., Dan dengan demikian fungsi efektor, yang didefinisikan oleh (C) daerah konstan imunoglobulin rantai berat. Pada awalnya, sel B naif hanya mengekspresikan IgM sel-permukaan dan IgD identik dengan daerah antigen mengikat. Setiap isotipe disesuaikan dengan fungsi yang berbeda, oleh karena itu, setelah aktivasi, sebuah antibodi dengan fungsi efektor IgG, IgA, atau IgE mungkin diperlukan untuk secara efektif menghilangkan antigen. Kelas switching memungkinkan sel anak yang berbeda dari sel B yang sama diaktifkan untuk memproduksi antibodi dari isotypes berbeda. Hanya wilayah konstan perubahan antibodi rantai berat selama switching kelas; daerah variabel, dan karena itu spesifisitas antigen, tetap tidak berubah. Dengan demikian keturunan dari sel B tunggal dapat memproduksi antibodi, semua khusus untuk antigen yang sama, tetapi dengan kemampuan untuk menghasilkan fungsi efektor yang sesuai untuk setiap tantangan antigenik. Kelas switching dipicu oleh sitokin;. Isotipe yang dihasilkan tergantung pada sitokin yang hadir di lingkungan sel B [38]
Kelas switching terjadi di lokus gen rantai berat oleh mekanisme yang disebut rekombinasi saklar kelas (CSR). Mekanisme ini bergantung pada motif nukleotida dilestarikan, disebut switch (S) daerah, ditemukan dalam DNA hulu masing-masing daerah gen konstan (kecuali dalam rantai δ-). Untai DNA rusak oleh aktivitas dari serangkaian enzim di dua daerah yang dipilih-S. [39] [40] ekson domain variabel adalah bergabung melalui proses yang disebut non-homolog bergabung akhir (NHEJ) ke wilayah konstan yang diinginkan ( γ, α atau ε). Hal ini menyebabkan proses dalam sebuah gen imunoglobulin yang mengkodekan suatu antibodi dari isotipe berbeda. [41]
[Sunting] aplikasi Medical
[Sunting] diagnosis penyakit dan terapi
Deteksi antibodi tertentu merupakan bentuk yang sangat umum dari diagnosa medis, dan aplikasi seperti serologi tergantung pada metode ini [42] Sebagai contoh,. Dalam tes biokimia untuk diagnosis penyakit, [43] titer antibodi yang diarahkan terhadap virus Epstein-Barr atau penyakit Lyme diperkirakan dari darah. Jika mereka antibodi yang tidak hadir, baik orang itu tidak terinfeksi, atau infeksi terjadi waktu yang sangat lama, dan sel B menghasilkan antibodi spesifik secara alami membusuk. Dalam imunologi klinis, tingkat kelas individual imunoglobulin diukur dengan nephelometry (atau turbidimetri) mengkarakterisasi profil antibodi pasien [44] Ketinggian di kelas yang berbeda dari immunoglobulin. Kadang-kadang berguna untuk menentukan penyebab kerusakan hati pada pasien yang diagnosis tidak jelas. [6] Sebagai contoh, peningkatan IgA menunjukkan sirosis alkoholik, peningkatan IgM menunjukkan virus hepatitis dan sirosis bilier primer, sedangkan IgG meningkat pada hepatitis virus, hepatitis autoimun dan sirosis. gangguan autoimmune sering dapat ditelusuri ke antibodi yang mengikat epitop tubuh sendiri; banyak dapat dideteksi melalui tes darah. Antibodi diarahkan terhadap antigen permukaan sel darah merah pada anemia hemolitik imun diperantarai terdeteksi dengan uji Coombs. [45] Tes Coombs juga digunakan untuk skrining antibodi dalam persiapan transfusi darah dan juga untuk skrining antibodi pada wanita antenatal [45] praktis,. metode beberapa immunodiagnostic berdasarkan deteksi antigen antibodi kompleks digunakan untuk mendiagnosa penyakit menular, misalnya ELISA, immunofluorescence, Western blot, imunodifusi, immunoelectrophoresis, dan immunoassay magnetik. Antibodi diajukan terhadap human chorionic gonadotropin digunakan di lebih dari tes kehamilan counter. Target terapi antibodi monoklonal digunakan untuk mengobati penyakit seperti rheumatoid arthritis, [46] multiple sclerosis, [47] psoriasis, [48] dan banyak bentuk kanker termasuk limfoma non-Hodgkin, [49] kanker kepala, kolorektal dan kanker leher dan kanker payudara. [50] Beberapa defisiensi imun, seperti agammaglobulinemia X-linked dan hypogammaglobulinemia, mengakibatkan kurangnya sebagian atau lengkap antibodi [51] Ini penyakit. sering diperlakukan dengan menginduksi bentuk jangka pendek imunitas disebut kekebalan pasif. Kekebalan pasif dicapai melalui pengalihan antibodi siap-dibuat dalam bentuk serum manusia atau hewan, imunoglobulin menggenang atau antibodi monoklonal, ke dalam individu manusia yang terkena. [52]
[Sunting] terapi Prenatal
faktor Rhesus, juga dikenal sebagai Rhesus D (RhD) antigen, merupakan antigen ditemukan pada sel-sel darah merah; individu yang Rhesus positif (Rh +) memiliki antigen pada sel-sel merah darah dan individu yang Rhesus negatif (Rh-) tidak. Selama persalinan normal, trauma pengiriman atau komplikasi selama kehamilan, darah dari janin bisa masuk sistem ibu. Dalam kasus ibu Rh-yang tidak kompatibel dan anak, darah konsekuensial pencampuran mungkin peka dengan Rh-ibu terhadap antigen Rh pada sel-sel darah anak + Rh, menempatkan sisa kehamilan, dan setiap kehamilan berikutnya, berisiko untuk hemolitik penyakit yang baru lahir. [53]
Rho (D) antibodi immune globulin yang spesifik untuk manusia antigen D Rhesus (RhD) [54] Anti-RhD antibodi. Dikelola sebagai bagian dari rejimen pengobatan pralahir untuk mencegah sensitisasi yang mungkin terjadi ketika seorang ibu Rhesus-negatif memiliki Rhesus- positif janin. Perawatan seorang ibu dengan antibodi Anti-RhD sebelum dan segera setelah trauma dan pengiriman menghancurkan antigen Rh dalam sistem ibu dari janin. Yang penting, ini terjadi sebelum antigen dapat merangsang sel B ibu untuk "mengingat" antigen Rh dengan menghasilkan sel memori B. Oleh karena itu, sistem kekebalan humoral itu tidak akan membuat antibodi anti-Rh, dan tidak akan menyerang antigen rhesus pada bayi saat ini atau berikutnya. Rho (D) Immune Globulin pengobatan mencegah sensitisasi yang dapat menyebabkan penyakit Rh, namun tidak mencegah atau mengobati penyakit yang mendasari itu sendiri.
Penelitian aplikasi
antibodi spesifik diproduksi dengan menyuntikkan antigen ke mamalia, seperti tikus, tikus atau kelinci untuk sejumlah kecil antibodi, atau kambing, domba, atau kuda untuk jumlah besar antibodi. Darah diisolasi dari hewan mengandung antibodi poliklonal antibodi-ganda yang mengikat antigen yang sama-dalam serum, yang sekarang bisa disebut antiserum. Antigen juga disuntikkan ke ayam untuk generasi antibodi poliklonal dalam kuning telur. [55] Untuk memperoleh antibodi yang spesifik untuk epitop tunggal antigen, limfosit antibodi-mensekresi terisolasi dari hewan dan diabadikan dengan menggabungkan mereka dengan sel kanker baris. Sel-sel menyatu disebut hibridoma, dan akan terus tumbuh dan mengeluarkan antibodi dalam budaya. sel hibridoma tunggal yang terisolasi dengan pengenceran kloning untuk menghasilkan klon sel yang semua menghasilkan antibodi yang sama; antibodi ini disebut antibodi monoklonal antibodi [56] poliklonal dan monoklonal sering dimurnikan menggunakan Protein A / G atau antigen-kromatografi afinitas [57]..
Dalam penelitian, antibodi dimurnikan digunakan dalam banyak aplikasi. Mereka adalah yang paling umum digunakan untuk mengidentifikasi dan menemukan protein intraseluler dan ekstraseluler. Antibodi digunakan dalam cytometry aliran untuk membedakan jenis sel oleh protein mereka mengekspresikan berbagai jenis sel mengekspresikan kombinasi yang berbeda dari cluster molekul diferensiasi pada permukaan mereka, dan menghasilkan protein intraseluler dan secretable berbeda [58] Mereka juga digunakan dalam immunoprecipitation untuk. protein terpisah dan apa-apa terikat kepada mereka (co-immunoprecipitation) dari molekul lain dalam sel lisat, [59] dalam analisis Western blot untuk mengidentifikasi protein dipisahkan dengan elektroforesis, [60] dan dalam imunohistokimia atau immunofluorescence untuk memeriksa ekspresi protein dalam bagian jaringan atau untuk menemukan protein dalam sel dengan bantuan mikroskop [58] [61] Protein juga dapat dideteksi dan diukur dengan antibodi., menggunakan ELISA dan teknik ELISPOT. [62] [63]
[Sunting] prediksi Struktur
Pentingnya antibodi dalam perawatan kesehatan dan industri bioteknologi tuntutan struktur pengetahuan mereka pada resolusi tinggi. Informasi ini digunakan untuk rekayasa protein, memodifikasi afinitas antigen mengikat, dan mengidentifikasi epitop sebuah, dari antibodi yang diberikan. X-ray kristalografi adalah salah satu metode yang umum digunakan untuk menentukan struktur antibodi. Namun, mengkristal antibodi sering memakan tenaga dan waktu. pendekatan Komputasi menyediakan lebih murah dan lebih cepat alternatif untuk kristalografi, tapi hasilnya lebih samar-samar karena mereka tidak menghasilkan struktur empiris. Online web server seperti Web Antibodi Modeling (WAM) [64] dan Prediksi Immunoglobulin Struktur (BABI) [65] memungkinkan pemodelan komputasi daerah variabel antibodi. Rosetta Antibodi adalah antibodi novel FV wilayah struktur prediksi server, yang menggabungkan teknik-teknik canggih untuk meminimalkan loop CDR dan mengoptimalkan orientasi relatif dari rantai ringan dan berat, serta model homologi yang memprediksi docking keberhasilan antibodi dengan antigen unik mereka. [66 ]
[Sunting] Sejarah
Lihat juga: Sejarah imunologi
Penggunaan pertama dari "antibodi" istilah terjadi dalam sebuah teks oleh Paul Ehrlich. The Antikörper panjang (kata Jerman untuk antibodi) muncul di akhir artikelnya "Studi Eksperimental Kekebalan", diterbitkan pada bulan Oktober 1891, yang menyatakan bahwa "jika dua zat menimbulkan dua antikörper yang berbeda, maka mereka sendiri harus berbeda" [67] Namun, istilah itu tidak diterima segera dan beberapa istilah lain untuk antibodi diusulkan; ini termasuk Immunkörper, Amboceptor, Zwischenkörper, substansi sensibilisatrice, kopula, Desmon, philocytase, fixateur, dan Immunisin [67] The antibodi kata telah.. formal analogi dengan antitoksin kata dan konsep yang mirip dengan Immunkörper. [67]
Studi antibodi dimulai pada 1890 ketika Emil von Behring dan Kitasato Shibasaburō dijelaskan aktivitas antibodi terhadap toksin difteri dan tetanus. Behring dan Kitasato mengemukakan teori imunitas humoral, mengusulkan bahwa mediator dalam serum dapat bereaksi dengan antigen asing. [71] [72] Gagasan mereka diminta Paul Ehrlich mengusulkan teori rantai sisi untuk antibodi dan interaksi antigen pada 1897, ketika ia hipotesis bahwa reseptor (digambarkan sebagai "rantai samping") pada permukaan sel-sel bisa khusus untuk racun mengikat - dalam interaksi "lock-dan-kunci" - dan bahwa ini adalah reaksi mengikat adalah pemicu untuk produksi antibodi [73. ] peneliti lain percaya bahwa ada antibodi bebas dalam darah dan, pada tahun 1904, Almroth Wright menyatakan bahwa antibodi bakteri larut dilapisi untuk label mereka untuk fagositosis dan pembunuhan;. sebuah proses yang ia beri nama opsoninization [74]
Pada tahun 1920, Michael Heidelberger dan Oswald Avery mengamati bahwa antigen bisa diendapkan oleh antibodi dan melanjutkan untuk menunjukkan bahwa antibodi terbuat dari protein. [75] sifat biokimia The antigen-antibodi mengikat interaksi diperiksa secara lebih rinci pada akhir 1930-an oleh John Marrack [76] Kemajuan utama berikutnya adalah. tahun 1940-an, ketika Linus Pauling dikonfirmasi teori kunci-dan-key diusulkan oleh Ehrlich dengan menunjukkan bahwa interaksi antara antibodi dan antigen tergantung lebih pada bentuk mereka daripada komposisi kimianya. [ 77] Pada tahun 1948, Astrid Fagreaus menemukan bahwa sel B, dalam bentuk sel plasma, yang bertanggung jawab untuk menghasilkan antibodi. [78]
Selanjutnya bekerja berkonsentrasi pada karakteristik struktur protein antibodi. Sebuah kemajuan besar dalam studi struktural adalah penemuan di awal 1960-an oleh Gerald Edelman dan Yusuf Gally rantai antibodi cahaya, [79] dan realisasi mereka bahwa protein ini adalah sama dengan protein Bence-Jones yang dijelaskan pada tahun 1845 oleh Henry Bence Jones [80]. Edelman melanjutkan untuk menemukan bahwa antibodi terdiri dari disulfida rantai berat dan ringan ikatan-link. Sekitar waktu yang sama, antibodi-mengikat (Fab) dan ekor antibodi (Fc) daerah IgG dikarakterisasi oleh Rodney Porter [81] Bersama,. Para ilmuwan ini menyimpulkan struktur dan urutan asam amino lengkap IgG, sebuah prestasi yang mereka bersama-sama dianugerahi Hadiah Nobel 1972 dalam Fisiologi atau Kedokteran [81] Fragmen Fv disiapkan dan ditandai oleh David Givol [82] Sementara sebagian dari studi awal difokuskan pada IgM dan IgG, isotypes imunoglobulin lainnya telah diidentifikasi pada tahun 1960:.. Thomas Tomasi menemukan antibodi sekretori (IgA) [83] dan David S. Rowe dan John L. Fahey diidentifikasi IgD, [84] dan IgE telah diidentifikasi oleh Kikishige Ishizaka dan Teruki Ishizaka sebagai kelas antibodi yang terlibat dalam reaksi alergi. [85] Genetik studi mengidentifikasi dasar keanekaragaman protein antibodi ketika rekombinasi somatik gen imunoglobulin adalah dengan Susumu Tonegawa pada tahun 1976. [86]
Antibodi diproduksi oleh tipe sel darah putih yang disebut sel plasma. Antibodi dapat terjadi dalam dua bentuk fisik, bentuk yang larut yang disekresikan dari sel, dan bentuk yang terikat membran yang melekat pada permukaan sel B dan disebut sebagai reseptor sel B (BCR). BCR ini hanya ditemukan pada permukaan sel B dan memfasilitasi aktivasi sel-sel dan diferensiasi berikutnya mereka menjadi baik pabrik antibodi yang disebut sel plasma, atau sel B memori yang akan bertahan dalam tubuh dan ingat bahwa antigen yang sama sehingga sel-sel B dapat merespons lebih cepat setelah terpapar masa depan [4] Pada kebanyakan kasus, interaksi sel B dengan sel T pembantu diperlukan untuk menghasilkan aktivasi penuh dari sel B dan, oleh karena itu, generasi berikut antigen antibodi yang mengikat.. [5] antibodi Larut dilepaskan ke dalam cairan darah dan jaringan, serta sekresi banyak untuk terus survei untuk menyerang mikroorganisme.
Antibodi adalah glikoprotein milik superfamili imunoglobulin; antibodi immunoglobulin syarat dan sering digunakan secara bergantian [6] Antibodi biasanya terbuat dari unit struktur dasar-masing-masing dengan dua rantai berat besar dan dua rantai ringan kecil.. Ada beberapa jenis rantai berat antibodi, dan beberapa jenis antibodi, yang dikelompokkan ke dalam isotypes berbeda berdasarkan rantai berat yang mereka miliki. Lima isotypes antibodi yang berbeda diketahui pada mamalia, yang melakukan peran yang berbeda, dan membantu mengarahkan respon imun yang tepat untuk setiap jenis objek yang berbeda asing yang mereka hadapi. [7]
Meskipun struktur umum dari semua antibodi sangat mirip, sebuah daerah kecil di ujung protein sangat variabel, yang memungkinkan jutaan antibodi dengan struktur ujung yang sedikit berbeda, atau situs antigen mengikat, ada. Wilayah ini dikenal sebagai wilayah hipervariabel. Masing-masing varian dapat mengikat ke target yang berbeda, yang dikenal sebagai antigen [1] Ini keragaman besar antibodi memungkinkan. Sistem kekebalan tubuh untuk mengenali berbagai macam antigen yang sama [6]. Populasi besar dan beragam antibodi dihasilkan oleh kombinasi acak dari serangkaian segmen gen yang menyandikan situs pengikatan antigen yang berbeda (atau paratopes), diikuti dengan mutasi acak di daerah ini gen antibodi, yang menciptakan keragaman lebih lanjut. [7] [8] gen antibodi juga mengatur ulang dalam proses yang disebut switching kelas yang mengubah dasar rantai berat ke yang lain, menciptakan isotipe berbeda dari antibodi yang mempertahankan wilayah variabel antigen tertentu. Hal ini memungkinkan antibodi tunggal untuk digunakan oleh beberapa bagian yang berbeda dari sistem kekebalan tubuh.
Formulir
Permukaan imunoglobulin (Ig) adalah melekat pada membran sel efektor B menurut wilayah transmembran, sementara antibodi adalah bentuk dikeluarkan dari Ig dan kurangnya daerah trans membran sehingga antibodi bisa disekresikan ke dalam aliran darah dan rongga tubuh. Akibatnya, permukaan Ig dan antibodi yang identik kecuali untuk daerah transmembran. Oleh karena itu, mereka dianggap sebagai dua bentuk antibodi: bentuk larut atau bentuk membran-terikat (Parham 21-22).
Bentuk membran-terikat antibodi mungkin dapat disebut imunoglobulin permukaan (SIG) atau membran imunoglobulin (mig). Ini adalah bagian dari reseptor sel B (BCR), yang memungkinkan sel B untuk mendeteksi ketika antigen tertentu hadir dalam tubuh dan memicu aktivasi sel B [9] BCR terdiri atas permukaan-IgD terikat atau antibodi IgM dan. terkait Ig-α dan heterodimers Ig-β, yang mampu transduksi sinyal [10] Sebuah sel B khas manusia akan memiliki 50.000 hingga 100.000 antibodi terikat pada permukaannya.. [10] Setelah antigen mengikat, mereka cluster di patch besar, yang bisa melebihi 1 mikrometer diameter, pada rakit lipid yang mengisolasi BCRs dari reseptor sel lainnya yang paling sinyal. [10] Bercak ini dapat meningkatkan efisiensi dari respon imun seluler. [11] Pada manusia, permukaan sel kosong di sekitar B sel reseptor untuk beberapa ribu Angstrom, [12] yang lebih mengisolasi BCRs dari pengaruh bersaing.
Isotypes
Antibodi bisa datang dalam varietas yang berbeda yang dikenal sebagai isotypes atau kelas. Dalam mamalia plasenta ada isotypes antibodi lima dikenal sebagai IgA, IgD, IgE, IgG dan IgM. Mereka masing-masing diberi nama dengan awalan "Ig" yang berdiri untuk imunoglobulin, nama lain untuk antibodi, dan berbeda dalam sifat biologis mereka, lokasi fungsional dan kemampuan untuk berurusan dengan antigen yang berbeda, seperti digambarkan dalam tabel. [16]
Para isotipe antibodi dari perubahan sel B selama pengembangan sel dan aktivasi. Tanaman belum menghasilkan sel B, yang belum pernah terkena antigen, dikenal sebagai sel B naif dan hanya mengungkapkan isotipe IgM dalam bentuk permukaan sel terikat. sel B mulai mengekspresikan IgM dan IgD ketika mereka mencapai kematangan-co-ekspresi kedua membuat imunoglobulin isotypes 'matang' sel B dan siap untuk merespon antigen. [17] aktivasi sel B berikut keterlibatan sel antibodi terikat molekul dengan antigen, menyebabkan sel untuk membelah dan berdiferensiasi menjadi sel yang memproduksi antibodi yang disebut sel plasma. Dalam formulir ini diaktifkan, sel B mulai memproduksi antibodi dalam bentuk yang disekresikan daripada bentuk yang terikat membran. sel anak Beberapa sel B diaktifkan mengalami switching isotipe, suatu mekanisme yang menyebabkan produksi antibodi untuk mengubah dari IgM atau IgD ke isotypes antibodi lain, IgE, IgA atau IgG, yang mempunyai peran dalam sistem kekebalan tubuh.
[Sunting] Struktur
Antibodi yang berat (~ 150 kDa) plasma protein globular. Mereka memiliki rantai gula ditambahkan ke beberapa residu asam amino mereka. [18] Dengan kata lain, antibodi adalah glikoprotein. Unit fungsional dasar dari antibodi masing-masing adalah imunoglobulin (Ig) monomer (yang hanya berisi satu unit Ig); antibodi disekresikan juga dapat dimer dengan dua unit Ig seperti IgA, tetrameric dengan empat unit Ig seperti ikan IgM teleost, atau pentameric dengan lima Ig unit, seperti IgM mamalia. [19]
domain imunoglobulin Beberapa membentuk dua rantai berat (merah dan biru) dan dua rantai ringan (hijau dan kuning) dari antibodi. Domain imunoglobulin terdiri dari antara 7 (untuk domain konstan) dan 9 (untuk domain variabel) β-helai.
Variabel bagian dari antibodi adalah perusahaan V daerah, dan bagian konstan wilayah C nya.
[Sunting] domain Immunoglobulin
Monomer Ig adalah "Y" berbentuk molekul yang terdiri dari empat rantai polipeptida; dua rantai berat identik dan dua rantai ringan identik dihubungkan oleh ikatan disulfida [16] Setiap rantai terdiri dari domain struktural yang disebut domain imunoglobulin.. Domain ini mengandung sekitar 70-110 asam amino dan dikelompokkan ke dalam kategori yang berbeda (misalnya, variabel atau IgV, dan konstan atau IGC) menurut ukuran dan fungsi. [20] Mereka memiliki karakteristik imunoglobulin kali lipat di mana dua lembar beta menciptakan sebuah "sandwich" bentuk, yang diselenggarakan bersama oleh interaksi antara sistein dilestarikan dan asam amino lainnya dikenakan.
[Sunting] rantai Berat
Untuk detail lebih lanjut tentang topik ini, lihat rantai Immunoglobulin berat.
Ada lima jenis mamalia rantai Ig berat dinotasikan dengan huruf Yunani:. Α, δ, ε, γ, dan μ [1] Jenis ini rantai berat mendefinisikan kelas antibodi; rantai ini ditemukan di IgA, IgD, IgE, IgG, dan IgM antibodi, masing-masing [6] Berbeda rantai berat berbeda dalam ukuran dan komposisi;.. α dan γ mengandung sekitar 450 asam amino, sedangkan μ dan ε memiliki sekitar 550 asam amino [1]
1. Fab wilayah
2. Fc wilayah
3. rantai berat (biru) dengan satu variabel (VH) domain diikuti dengan domain konstan (CH1), engsel daerah, dan dua lebih konstan (CH2 dan CH3) domain.
4. Light rantai (hijau) dengan satu variabel (VL) dan satu konstan (CL) domain
5. Mengikat antigen situs (paratope)
6. Engsel daerah.
Pada burung, antibodi serum besar, juga ditemukan dalam kuning telur, disebut IgY. Hal ini cukup berbeda dengan IgG mamalia. Namun, dalam beberapa literatur yang lebih tua dan bahkan pada beberapa situs hidup produk komersial ilmu itu masih disebut "IgG", yang tidak benar dan dapat membingungkan.
Setiap rantai berat memiliki dua wilayah, daerah konstan dan variabel wilayah. Daerah konstan identik di semua antibodi dari isotipe yang sama, tetapi berbeda dalam antibodi dari isotypes berbeda. berat rantai γ, α dan δ memiliki wilayah konstan yang terdiri dari tiga tandem (dalam baris) domain Ig, dan engsel wilayah untuk fleksibilitas ditambahkan; [16] rantai berat μ dan ε memiliki wilayah konstan yang terdiri dari empat domain imunoglobulin [. 1] Daerah variabel rantai berat berbeda dalam antibodi yang diproduksi oleh sel B yang berbeda, tetapi sama untuk semua antibodi yang dihasilkan oleh sel B tunggal atau klon sel B. Wilayah masing-masing variabel rantai berat sekitar 110 asam amino yang panjang dan terdiri dari sebuah domain Ig tunggal.
[Sunting] rantai Light
Untuk detail lebih lanjut tentang topik ini, lihat Imunoglobulin rantai ringan.
Pada mamalia terdapat dua jenis imunoglobulin rantai cahaya, yang disebut lambda (λ) dan kappa (κ) [1] Sebuah rantai cahaya memiliki dua domain berurutan:. Satu domain konstan dan satu domain variabel. Perkiraan lama rantai cahaya 211-217 asam amino [1] antibodi Masing-masing mengandung dua rantai cahaya yang selalu identik;. Hanya satu jenis rantai cahaya, κ atau λ, hadir per antibodi pada mamalia. jenis lain rantai ringan, seperti rantai (ι) sedikitpun, ditemukan dalam vertebrata yang lebih rendah seperti Chondrichthyes dan Teleostei ..
[Sunting] CDRs, Fv, Fab dan Fc Kawasan
Beberapa bagian dari antibodi yang memiliki fungsi yang unik. Lengan Y, misalnya, berisi situs yang dapat mengikat dua antigen (dalam identik umum) dan, oleh karena itu, mengenali benda asing tertentu. Kawasan ini antibodi ini disebut Fab (fragmen, antigen mengikat) wilayah. Ini terdiri dari satu konstan dan satu domain variabel dari setiap rantai berat dan ringan dari antibodi. [21] paratope adalah yang berbentuk pada akhir terminal amino dari monomer antibodi oleh domain variabel dari rantai berat dan ringan. Variabel domain juga disebut sebagai daerah FV dan merupakan wilayah yang paling penting untuk mengikat antigen. Lebih khusus lagi, loop variabel β-helai, tiga masing-masing pada cahaya (VL) dan berat (VH) rantai bertanggung jawab untuk mengikat antigen. Loop ini disebut sebagai saling melengkapi penentuan daerah (CDRs). Struktur CDRs ini telah bergerombol dan digolongkan oleh Chothia et al. [22] dan lebih baru-baru ini oleh Utara et al. [23] Dalam kerangka teori jaringan kekebalan tubuh, CDRs juga disebut idiotypes. Menurut teori jaringan kekebalan tubuh, sistem kekebalan tubuh adaptif diatur oleh interaksi antara idiotypes.
Dasar Y berperan dalam memodulasi aktivitas sel kekebalan. Daerah ini disebut daerah Fc (Fragmen, crystallizable), dan terdiri dari dua rantai berat yang memberikan kontribusi dua atau tiga domain konstan tergantung pada kelas antibodi [1]. Dengan demikian, wilayah Fc memastikan bahwa masing-masing menghasilkan antibodi yang sesuai respon imun untuk antigen tertentu, dengan mengikat pada suatu kelas khusus reseptor Fc, dan molekul kekebalan tubuh lainnya, seperti sebagai pelengkap protein. Dengan melakukan ini, ia menengahi efek fisiologis yang berbeda termasuk pengakuan partikel opsonized, lisis sel, dan degranulation sel mast, basofil dan eosinofil. [16] [24]
[Sunting] Fungsi
Informasi lebih lanjut: Sistem kekebalan tubuh
Aktif sel-sel B berdiferensiasi menjadi baik sel yang memproduksi antibodi yang disebut sel plasma yang larut mengeluarkan antibodi atau sel-sel memori yang bertahan dalam tubuh selama bertahun-tahun sesudahnya untuk memungkinkan sistem kekebalan tubuh untuk mengingat antigen dan merespon lebih cepat atas risiko di masa depan. [25]
Pada tahap pralahir dan bayi hidup, kehadiran antibodi disediakan oleh imunisasi pasif dari ibu. Awal produksi antibodi endogen bervariasi untuk berbagai jenis antibodi, dan biasanya muncul dalam tahun-tahun pertama kehidupan. Karena antibodi yang ada secara bebas dalam aliran darah, mereka dikatakan menjadi bagian dari sistem kekebalan humoral. Beredar antibodi diproduksi oleh sel B klonal yang secara khusus menanggapi hanya satu antigen (contoh adalah sebuah fragmen protein kapsid virus). Antibodi untuk kekebalan berkontribusi dalam tiga cara: mereka mencegah patogen dari masuk atau merusak sel dengan mengikat mereka, mereka merangsang penghapusan patogen oleh makrofag dan sel-sel lain dengan lapisan patogen, dan mereka memicu penghancuran patogen dengan menstimulasi tanggapan imun lainnya seperti melengkapi jalur.
Aktivasi komplemen
Antibodi yang mengikat ke permukaan antigen, misalnya, bakteri menarik komponen pertama komplemen kaskade dengan wilayah Fc mereka dan melakukan aktivasi dari "klasik" melengkapi sistem [26] Hal ini menyebabkan pembunuhan bakteri dalam dua cara.. [3] Pertama, pengikatan antibodi dan molekul melengkapi menandai mikroba untuk konsumsi oleh fagosit dalam proses yang disebut opsonization; fagosit ini tertarik oleh molekul melengkapi tertentu yang dihasilkan dalam kaskade melengkapi. Kedua, beberapa komponen sistem melengkapi bentuk serangan membran yang kompleks untuk membantu antibodi untuk membunuh bakteri secara langsung. [27]
[Sunting] Aktivasi sel efektor
Untuk memerangi patogen yang meniru sel luar, mengikat antibodi untuk patogen untuk menghubungkan mereka bersama-sama, menyebabkan mereka mengaglutinasi. Karena antibodi yang memiliki setidaknya dua paratopes bisa mengikat lebih dari satu antigen dengan epitop yang identik mengikat dilakukan pada permukaan dari antigen. Dengan lapisan patogen, merangsang fungsi efektor antibodi terhadap pathogen dalam sel yang mengakui wilayah Fc mereka. [3]
Sel-sel yang mengakui patogen dilapisi memiliki reseptor Fc yang, seperti namanya, berinteraksi dengan wilayah Fc dari IgA, IgG, dan antibodi IgE. Keterlibatan antibodi tertentu dengan reseptor Fc pada sel tertentu memicu fungsi efektor sel tersebut; fagosit akan phagocytose, tiang sel dan neutrofil akan degranulate, sel-sel pembunuh alami akan melepaskan sitokin dan molekul sitotoksik, yang pada akhirnya akan menghasilkan kehancuran mikroba menyerang. Reseptor Fc adalah isotipe-spesifik, yang memberikan fleksibilitas yang lebih besar untuk sistem kekebalan tubuh, hanya menyerukan mekanisme kekebalan tubuh yang sesuai untuk patogen yang berbeda. [1]
[Sunting] antibodi Alam
Manusia dan primata yang lebih tinggi juga menghasilkan "antibodi alami" yang hadir dalam serum sebelum infeksi virus. antibodi alam telah didefinisikan sebagai antibodi yang dihasilkan tanpa infeksi sebelumnya, vaksinasi, paparan antigen asing lainnya atau imunisasi pasif. Antibodi ini dapat mengaktifkan jalur komplemen klasik menyebabkan lisis virus diselimuti partikel jauh sebelum respon imun adaptif diaktifkan. antibodi alami Banyak diarahkan terhadap α disakarida galaktosa (1,3)-galaktosa (α-Gal), yang ditemukan sebagai gula terminal pada permukaan sel glikosilasi protein, dan dihasilkan sebagai respons terhadap produksi gula ini oleh bakteri yang terkandung dalam usus manusia. [28] Penolakan organ xenotransplantated dianggap, di bagian, hasil antibodi alami beredar dalam serum penerima mengikat antigen α-Gal disajikan pada jaringan donor. [29]
[Sunting] keanekaragaman Immunoglobulin
Hampir semua mikroba dapat memicu respons antibodi. pengakuan sukses dan pemberantasan berbagai jenis mikroba membutuhkan keanekaragaman antara antibodi;. komposisi asam amino yang mereka bervariasi yang memungkinkan mereka untuk berinteraksi dengan berbagai antigen [30] Diperkirakan bahwa manusia menghasilkan sekitar 10 miliar antibodi yang berbeda, masing-masing mampu mengikat epitop yang berbeda antigen. [31] Meskipun repertoar besar antibodi yang berbeda dihasilkan dalam satu individu, jumlah gen yang tersedia untuk membuat protein dibatasi oleh ukuran genom manusia. Beberapa mekanisme genetik kompleks telah berevolusi yang memungkinkan sel B vertebrata untuk menghasilkan beragam kolam antibodi dari sejumlah relatif kecil variabilitas antibodi gen Domain
Wilayah (locus) dari kromosom yang mengkode antibodi adalah besar dan mengandung gen beberapa berbeda untuk setiap domain dari antibodi-lokus yang mengandung gen rantai berat (IGH @) ditemukan pada kromosom 14, dan lambda lokus mengandung dan cahaya kappa rantai gen (IGL @ dan IGK @) ditemukan pada kromosom 22 dan 2 pada manusia. Salah satu domain ini disebut domain variabel, yang hadir di setiap rantai berat dan ringan setiap antibodi, tetapi dapat berbeda dalam antibodi yang berbeda yang dihasilkan dari sel-sel B yang berbeda. Perbedaan, antara domain variabel, terletak pada tiga loop dikenal sebagai daerah hipervariabel (HV-1, HV-2 dan HV-3) atau wilayah saling melengkapi menentukan (CDR1, CDR2 dan CDR3). CDRs didukung dalam domain variabel oleh daerah kerangka dilestarikan. Lokus rantai berat mengandung sekitar 65 gen domain variabel berbeda yang semua berbeda dalam CDRs mereka. Menggabungkan gen ini dengan sebuah array gen untuk domain lain dari antibodi yang menghasilkan kavaleri besar antibodi dengan tingkat tinggi variabilitas. Kombinasi ini disebut V (D) J rekombinasi dibahas di bawah ini. [33]
[Sunting] V (D) rekombinasi J
rekombinasi somatik dari immunoglobulin, juga dikenal sebagai V (D) rekombinasi J, melibatkan generasi daerah variabel imunoglobulin unik. Wilayah masing-masing variabel imunoglobulin rantai berat atau ringan dikodekan dalam beberapa potongan-dikenal sebagai segmen gen. Segmen tersebut disebut variabel (V), keragaman (D) dan bergabung (J) segmen. [32] V, D dan segmen J ditemukan di Ig rantai berat, tapi hanya V dan J segmen ditemukan di Ig rantai cahaya. Beberapa salinan dari V, D dan segmen gen J ada, dan tandem diatur dalam genom mamalia. Di sumsum tulang, setiap sel B berkembang akan merakit sebuah daerah variabel imunoglobulin secara acak memilih dan menggabungkan satu V, satu D dan satu J segmen gen (atau satu V dan satu segmen J dalam rantai cahaya). Karena ada beberapa salinan dari setiap jenis segmen gen, dan kombinasi yang berbeda dari segmen gen yang dapat digunakan untuk menghasilkan setiap wilayah variabel imunoglobulin, proses ini menghasilkan sejumlah besar antibodi, masing-masing dengan paratopes berbeda, dan dengan demikian kekhususan antigen berbeda. [7 ]
Setelah sel B menghasilkan suatu gen imunoglobulin fungsional selama V (D) rekombinasi J, tidak dapat mengungkapkan suatu wilayah variabel lain (suatu proses yang dikenal sebagai pengecualian alelik) sehingga setiap sel B dapat memproduksi antibodi yang hanya berisi satu jenis rantai variabel. [1] [34]
[Sunting] hypermutation somatik dan pematangan afinitas
Untuk detail lebih lanjut tentang topik ini, lihat hypermutation somatik dan pematangan Afinitas
Setelah aktivasi dengan antigen, sel B mulai berkembang biak dengan cepat. Dalam sel-sel ini dengan cepat membagi, pengkodean gen domain variabel dari rantai berat dan ringan menjalani tingkat tinggi mutasi titik, dengan proses yang disebut hypermutation somatik (SHM). hasil SHM di sekitar satu perubahan nukleotida per gen variabel, per pembelahan sel [8] Sebagai akibatnya,. sel anak B apapun akan memperoleh sedikit perbedaan asam amino dalam domain variabel rantai antibodi mereka.
Ini berfungsi untuk meningkatkan keragaman kolam antibodi dan dampak afinitas antibodi's antigen-mengikat. [35] Beberapa mutasi titik akan menghasilkan produksi antibodi yang memiliki interaksi lemah (afinitas rendah) dengan antigen mereka daripada antibodi asli, dan beberapa mutasi akan menghasilkan antibodi dengan interaksi kuat (afinitas tinggi) [36] B sel-sel yang mengekspresikan antibodi afinitas tinggi pada permukaan mereka akan menerima sinyal yang kuat bertahan selama interaksi dengan sel lainnya, sedangkan dengan antibodi afinitas rendah tidak akan,. dan akan mati oleh apoptosis. [36] Dengan demikian, sel-sel B mengekspresikan antibodi dengan afinitas yang lebih tinggi untuk antigen akan outcompete mereka dengan afinitas yang lebih lemah untuk fungsi dan kelangsungan hidup. Proses menghasilkan antibodi dengan afinitas mengikat meningkat disebut pematangan afinitas. Affinity pematangan terjadi pada sel B matang setelah V (D) rekombinasi J, dan tergantung pada bantuan dari sel-sel penolong T
Kelas switching
Isotipe atau switching kelas adalah proses biologis yang terjadi setelah aktivasi dari sel B, yang memungkinkan sel untuk menghasilkan kelas yang berbeda dari antibodi (IgA, IgE, atau IgG) [7] Kelas-kelas yang berbeda antibodi., Dan dengan demikian fungsi efektor, yang didefinisikan oleh (C) daerah konstan imunoglobulin rantai berat. Pada awalnya, sel B naif hanya mengekspresikan IgM sel-permukaan dan IgD identik dengan daerah antigen mengikat. Setiap isotipe disesuaikan dengan fungsi yang berbeda, oleh karena itu, setelah aktivasi, sebuah antibodi dengan fungsi efektor IgG, IgA, atau IgE mungkin diperlukan untuk secara efektif menghilangkan antigen. Kelas switching memungkinkan sel anak yang berbeda dari sel B yang sama diaktifkan untuk memproduksi antibodi dari isotypes berbeda. Hanya wilayah konstan perubahan antibodi rantai berat selama switching kelas; daerah variabel, dan karena itu spesifisitas antigen, tetap tidak berubah. Dengan demikian keturunan dari sel B tunggal dapat memproduksi antibodi, semua khusus untuk antigen yang sama, tetapi dengan kemampuan untuk menghasilkan fungsi efektor yang sesuai untuk setiap tantangan antigenik. Kelas switching dipicu oleh sitokin;. Isotipe yang dihasilkan tergantung pada sitokin yang hadir di lingkungan sel B [38]
Kelas switching terjadi di lokus gen rantai berat oleh mekanisme yang disebut rekombinasi saklar kelas (CSR). Mekanisme ini bergantung pada motif nukleotida dilestarikan, disebut switch (S) daerah, ditemukan dalam DNA hulu masing-masing daerah gen konstan (kecuali dalam rantai δ-). Untai DNA rusak oleh aktivitas dari serangkaian enzim di dua daerah yang dipilih-S. [39] [40] ekson domain variabel adalah bergabung melalui proses yang disebut non-homolog bergabung akhir (NHEJ) ke wilayah konstan yang diinginkan ( γ, α atau ε). Hal ini menyebabkan proses dalam sebuah gen imunoglobulin yang mengkodekan suatu antibodi dari isotipe berbeda. [41]
[Sunting] aplikasi Medical
[Sunting] diagnosis penyakit dan terapi
Deteksi antibodi tertentu merupakan bentuk yang sangat umum dari diagnosa medis, dan aplikasi seperti serologi tergantung pada metode ini [42] Sebagai contoh,. Dalam tes biokimia untuk diagnosis penyakit, [43] titer antibodi yang diarahkan terhadap virus Epstein-Barr atau penyakit Lyme diperkirakan dari darah. Jika mereka antibodi yang tidak hadir, baik orang itu tidak terinfeksi, atau infeksi terjadi waktu yang sangat lama, dan sel B menghasilkan antibodi spesifik secara alami membusuk. Dalam imunologi klinis, tingkat kelas individual imunoglobulin diukur dengan nephelometry (atau turbidimetri) mengkarakterisasi profil antibodi pasien [44] Ketinggian di kelas yang berbeda dari immunoglobulin. Kadang-kadang berguna untuk menentukan penyebab kerusakan hati pada pasien yang diagnosis tidak jelas. [6] Sebagai contoh, peningkatan IgA menunjukkan sirosis alkoholik, peningkatan IgM menunjukkan virus hepatitis dan sirosis bilier primer, sedangkan IgG meningkat pada hepatitis virus, hepatitis autoimun dan sirosis. gangguan autoimmune sering dapat ditelusuri ke antibodi yang mengikat epitop tubuh sendiri; banyak dapat dideteksi melalui tes darah. Antibodi diarahkan terhadap antigen permukaan sel darah merah pada anemia hemolitik imun diperantarai terdeteksi dengan uji Coombs. [45] Tes Coombs juga digunakan untuk skrining antibodi dalam persiapan transfusi darah dan juga untuk skrining antibodi pada wanita antenatal [45] praktis,. metode beberapa immunodiagnostic berdasarkan deteksi antigen antibodi kompleks digunakan untuk mendiagnosa penyakit menular, misalnya ELISA, immunofluorescence, Western blot, imunodifusi, immunoelectrophoresis, dan immunoassay magnetik. Antibodi diajukan terhadap human chorionic gonadotropin digunakan di lebih dari tes kehamilan counter. Target terapi antibodi monoklonal digunakan untuk mengobati penyakit seperti rheumatoid arthritis, [46] multiple sclerosis, [47] psoriasis, [48] dan banyak bentuk kanker termasuk limfoma non-Hodgkin, [49] kanker kepala, kolorektal dan kanker leher dan kanker payudara. [50] Beberapa defisiensi imun, seperti agammaglobulinemia X-linked dan hypogammaglobulinemia, mengakibatkan kurangnya sebagian atau lengkap antibodi [51] Ini penyakit. sering diperlakukan dengan menginduksi bentuk jangka pendek imunitas disebut kekebalan pasif. Kekebalan pasif dicapai melalui pengalihan antibodi siap-dibuat dalam bentuk serum manusia atau hewan, imunoglobulin menggenang atau antibodi monoklonal, ke dalam individu manusia yang terkena. [52]
[Sunting] terapi Prenatal
faktor Rhesus, juga dikenal sebagai Rhesus D (RhD) antigen, merupakan antigen ditemukan pada sel-sel darah merah; individu yang Rhesus positif (Rh +) memiliki antigen pada sel-sel merah darah dan individu yang Rhesus negatif (Rh-) tidak. Selama persalinan normal, trauma pengiriman atau komplikasi selama kehamilan, darah dari janin bisa masuk sistem ibu. Dalam kasus ibu Rh-yang tidak kompatibel dan anak, darah konsekuensial pencampuran mungkin peka dengan Rh-ibu terhadap antigen Rh pada sel-sel darah anak + Rh, menempatkan sisa kehamilan, dan setiap kehamilan berikutnya, berisiko untuk hemolitik penyakit yang baru lahir. [53]
Rho (D) antibodi immune globulin yang spesifik untuk manusia antigen D Rhesus (RhD) [54] Anti-RhD antibodi. Dikelola sebagai bagian dari rejimen pengobatan pralahir untuk mencegah sensitisasi yang mungkin terjadi ketika seorang ibu Rhesus-negatif memiliki Rhesus- positif janin. Perawatan seorang ibu dengan antibodi Anti-RhD sebelum dan segera setelah trauma dan pengiriman menghancurkan antigen Rh dalam sistem ibu dari janin. Yang penting, ini terjadi sebelum antigen dapat merangsang sel B ibu untuk "mengingat" antigen Rh dengan menghasilkan sel memori B. Oleh karena itu, sistem kekebalan humoral itu tidak akan membuat antibodi anti-Rh, dan tidak akan menyerang antigen rhesus pada bayi saat ini atau berikutnya. Rho (D) Immune Globulin pengobatan mencegah sensitisasi yang dapat menyebabkan penyakit Rh, namun tidak mencegah atau mengobati penyakit yang mendasari itu sendiri.
Penelitian aplikasi
antibodi spesifik diproduksi dengan menyuntikkan antigen ke mamalia, seperti tikus, tikus atau kelinci untuk sejumlah kecil antibodi, atau kambing, domba, atau kuda untuk jumlah besar antibodi. Darah diisolasi dari hewan mengandung antibodi poliklonal antibodi-ganda yang mengikat antigen yang sama-dalam serum, yang sekarang bisa disebut antiserum. Antigen juga disuntikkan ke ayam untuk generasi antibodi poliklonal dalam kuning telur. [55] Untuk memperoleh antibodi yang spesifik untuk epitop tunggal antigen, limfosit antibodi-mensekresi terisolasi dari hewan dan diabadikan dengan menggabungkan mereka dengan sel kanker baris. Sel-sel menyatu disebut hibridoma, dan akan terus tumbuh dan mengeluarkan antibodi dalam budaya. sel hibridoma tunggal yang terisolasi dengan pengenceran kloning untuk menghasilkan klon sel yang semua menghasilkan antibodi yang sama; antibodi ini disebut antibodi monoklonal antibodi [56] poliklonal dan monoklonal sering dimurnikan menggunakan Protein A / G atau antigen-kromatografi afinitas [57]..
Dalam penelitian, antibodi dimurnikan digunakan dalam banyak aplikasi. Mereka adalah yang paling umum digunakan untuk mengidentifikasi dan menemukan protein intraseluler dan ekstraseluler. Antibodi digunakan dalam cytometry aliran untuk membedakan jenis sel oleh protein mereka mengekspresikan berbagai jenis sel mengekspresikan kombinasi yang berbeda dari cluster molekul diferensiasi pada permukaan mereka, dan menghasilkan protein intraseluler dan secretable berbeda [58] Mereka juga digunakan dalam immunoprecipitation untuk. protein terpisah dan apa-apa terikat kepada mereka (co-immunoprecipitation) dari molekul lain dalam sel lisat, [59] dalam analisis Western blot untuk mengidentifikasi protein dipisahkan dengan elektroforesis, [60] dan dalam imunohistokimia atau immunofluorescence untuk memeriksa ekspresi protein dalam bagian jaringan atau untuk menemukan protein dalam sel dengan bantuan mikroskop [58] [61] Protein juga dapat dideteksi dan diukur dengan antibodi., menggunakan ELISA dan teknik ELISPOT. [62] [63]
[Sunting] prediksi Struktur
Pentingnya antibodi dalam perawatan kesehatan dan industri bioteknologi tuntutan struktur pengetahuan mereka pada resolusi tinggi. Informasi ini digunakan untuk rekayasa protein, memodifikasi afinitas antigen mengikat, dan mengidentifikasi epitop sebuah, dari antibodi yang diberikan. X-ray kristalografi adalah salah satu metode yang umum digunakan untuk menentukan struktur antibodi. Namun, mengkristal antibodi sering memakan tenaga dan waktu. pendekatan Komputasi menyediakan lebih murah dan lebih cepat alternatif untuk kristalografi, tapi hasilnya lebih samar-samar karena mereka tidak menghasilkan struktur empiris. Online web server seperti Web Antibodi Modeling (WAM) [64] dan Prediksi Immunoglobulin Struktur (BABI) [65] memungkinkan pemodelan komputasi daerah variabel antibodi. Rosetta Antibodi adalah antibodi novel FV wilayah struktur prediksi server, yang menggabungkan teknik-teknik canggih untuk meminimalkan loop CDR dan mengoptimalkan orientasi relatif dari rantai ringan dan berat, serta model homologi yang memprediksi docking keberhasilan antibodi dengan antigen unik mereka. [66 ]
[Sunting] Sejarah
Lihat juga: Sejarah imunologi
Penggunaan pertama dari "antibodi" istilah terjadi dalam sebuah teks oleh Paul Ehrlich. The Antikörper panjang (kata Jerman untuk antibodi) muncul di akhir artikelnya "Studi Eksperimental Kekebalan", diterbitkan pada bulan Oktober 1891, yang menyatakan bahwa "jika dua zat menimbulkan dua antikörper yang berbeda, maka mereka sendiri harus berbeda" [67] Namun, istilah itu tidak diterima segera dan beberapa istilah lain untuk antibodi diusulkan; ini termasuk Immunkörper, Amboceptor, Zwischenkörper, substansi sensibilisatrice, kopula, Desmon, philocytase, fixateur, dan Immunisin [67] The antibodi kata telah.. formal analogi dengan antitoksin kata dan konsep yang mirip dengan Immunkörper. [67]
Studi antibodi dimulai pada 1890 ketika Emil von Behring dan Kitasato Shibasaburō dijelaskan aktivitas antibodi terhadap toksin difteri dan tetanus. Behring dan Kitasato mengemukakan teori imunitas humoral, mengusulkan bahwa mediator dalam serum dapat bereaksi dengan antigen asing. [71] [72] Gagasan mereka diminta Paul Ehrlich mengusulkan teori rantai sisi untuk antibodi dan interaksi antigen pada 1897, ketika ia hipotesis bahwa reseptor (digambarkan sebagai "rantai samping") pada permukaan sel-sel bisa khusus untuk racun mengikat - dalam interaksi "lock-dan-kunci" - dan bahwa ini adalah reaksi mengikat adalah pemicu untuk produksi antibodi [73. ] peneliti lain percaya bahwa ada antibodi bebas dalam darah dan, pada tahun 1904, Almroth Wright menyatakan bahwa antibodi bakteri larut dilapisi untuk label mereka untuk fagositosis dan pembunuhan;. sebuah proses yang ia beri nama opsoninization [74]
Pada tahun 1920, Michael Heidelberger dan Oswald Avery mengamati bahwa antigen bisa diendapkan oleh antibodi dan melanjutkan untuk menunjukkan bahwa antibodi terbuat dari protein. [75] sifat biokimia The antigen-antibodi mengikat interaksi diperiksa secara lebih rinci pada akhir 1930-an oleh John Marrack [76] Kemajuan utama berikutnya adalah. tahun 1940-an, ketika Linus Pauling dikonfirmasi teori kunci-dan-key diusulkan oleh Ehrlich dengan menunjukkan bahwa interaksi antara antibodi dan antigen tergantung lebih pada bentuk mereka daripada komposisi kimianya. [ 77] Pada tahun 1948, Astrid Fagreaus menemukan bahwa sel B, dalam bentuk sel plasma, yang bertanggung jawab untuk menghasilkan antibodi. [78]
Selanjutnya bekerja berkonsentrasi pada karakteristik struktur protein antibodi. Sebuah kemajuan besar dalam studi struktural adalah penemuan di awal 1960-an oleh Gerald Edelman dan Yusuf Gally rantai antibodi cahaya, [79] dan realisasi mereka bahwa protein ini adalah sama dengan protein Bence-Jones yang dijelaskan pada tahun 1845 oleh Henry Bence Jones [80]. Edelman melanjutkan untuk menemukan bahwa antibodi terdiri dari disulfida rantai berat dan ringan ikatan-link. Sekitar waktu yang sama, antibodi-mengikat (Fab) dan ekor antibodi (Fc) daerah IgG dikarakterisasi oleh Rodney Porter [81] Bersama,. Para ilmuwan ini menyimpulkan struktur dan urutan asam amino lengkap IgG, sebuah prestasi yang mereka bersama-sama dianugerahi Hadiah Nobel 1972 dalam Fisiologi atau Kedokteran [81] Fragmen Fv disiapkan dan ditandai oleh David Givol [82] Sementara sebagian dari studi awal difokuskan pada IgM dan IgG, isotypes imunoglobulin lainnya telah diidentifikasi pada tahun 1960:.. Thomas Tomasi menemukan antibodi sekretori (IgA) [83] dan David S. Rowe dan John L. Fahey diidentifikasi IgD, [84] dan IgE telah diidentifikasi oleh Kikishige Ishizaka dan Teruki Ishizaka sebagai kelas antibodi yang terlibat dalam reaksi alergi. [85] Genetik studi mengidentifikasi dasar keanekaragaman protein antibodi ketika rekombinasi somatik gen imunoglobulin adalah dengan Susumu Tonegawa pada tahun 1976. [86]
Antigen
antigen adalah suatu zat / molekul yang, ketika diperkenalkan ke dalam tubuh, memicu produksi antibodi oleh sistem kekebalan tubuh, yang kemudian akan membunuh atau menetralkan antigen yang diakui sebagai penjajah asing dan berpotensi membahayakan. Penyerbu ini dapat molekul seperti serbuk sari atau sel-sel seperti bakteri. Istilah ini awalnya berasal dari generator antibodi [1] [2] dan merupakan molekul yang mengikat khusus untuk antibodi, namun istilah sekarang juga mengacu pada setiap molekul atau fragmen molekul yang dapat terikat oleh major histocompatibility complex (MHC) dan disajikan ke reseptor sel T [3] "Self" antigen biasanya ditoleransi oleh sistem kekebalan tubuh, sedangkan "Bukan-diri" antigen diidentifikasi sebagai penyusup dan diserang oleh sistem kekebalan tubuh.. gangguan autoimun timbul dari sistem kekebalan tubuh bereaksi terhadap antigen sendiri.
Dalam cara yang sama, imunogen adalah jenis tertentu antigen. Sebuah imunogen didefinisikan sebagai zat yang dapat memprovokasi respon imun adaptif jika disuntikkan sendiri [4]. kata lain, suatu imunogen mampu menginduksi respon imun, sedangkan antigen mampu menggabungkan dengan produk-produk respon kekebalan setelah mereka dibuat. Konsep tumpang tindih imunogenisitas dan antigenisitas Oleh karena itu, agak berbeda. Menurut buku teks saat ini:
Imunogenitas adalah kemampuan untuk membujuk humoral dan / atau diperantarai sel respon imun
Antigenisitas adalah kemampuan untuk menggabungkan khusus dengan produk akhir dari respon kekebalan (antibodi yaitu dikeluarkan dan / atau reseptor permukaan pada T-sel). Walaupun semua molekul yang memiliki sifat imunogenitas juga memiliki milik antigenisitas, sebaliknya adalah tidak benar. "[5]
Pada tingkat molekuler, antigen ditandai dengan kemampuannya untuk menjadi "terikat" di situs pengikatan antigen-antibodi. Perhatikan juga bahwa antibodi cenderung untuk membedakan antara struktur molekul khusus disajikan pada permukaan antigen (seperti yang diilustrasikan pada Gambar tersebut). Antigen biasanya protein atau polisakarida. Ini termasuk bagian (mantel, kapsul, dinding sel, flagella, fimbrae, dan racun) dari bakteri, virus, dan mikroorganisme lainnya. Lipid dan asam nukleat antigenik hanya bila dikombinasikan dengan protein dan polisakarida. Non-mikroba eksogen (non-self) antigen dapat termasuk serbuk sari, putih telur, dan protein dari jaringan dan organ transplantasi atau pada permukaan sel darah ditransfusikan. Vaksin adalah contoh dari antigen imunogenik sengaja diberikan untuk menginduksi kekebalan diperoleh di penerima.
Sel ini antigen imunogenik mereka ke sistem kekebalan tubuh melalui molekul histocompatability. Tergantung pada antigen yang disajikan dan jenis molekul histocompatability, beberapa jenis sel kekebalan tubuh dapat menjadi aktif.
Terkait konsep
* Epitop - ini memiliki permukaan yang berbeda molekul antigen mampu menjadi terikat oleh antibodi (alias determinan antigenik). molekul antigen, biasanya menjadi "besar" polimer biologis, biasanya permukaan fitur ini beberapa yang dapat bertindak sebagai titik interaksi untuk antibodi spesifik. Molekul seperti suatu fitur yang berbeda merupakan suatu epitop. Oleh karena itu, antigen yang paling memiliki potensi untuk terikat oleh beberapa antibodi yang berbeda, masing-masing yang spesifik untuk suatu epitop tertentu. Menggunakan metafora "gembok dan kunci", antigen sendiri dapat dilihat sebagai string kunci - setiap epitop menjadi "kunci" - yang masing-masing bisa mencocokkan kunci yang berbeda. idiotypes antibodi yang berbeda, masing-masing saling melengkapi jelas terbentuk memiliki penentuan daerah, sesuai dengan "kunci" berbagai yang bisa cocok dengan "kunci" (epitop) disajikan pada molekul antigen.
* Allergen - Sebuah substansi yang dapat menyebabkan reaksi alergi. Reaksi (merugikan) dapat mengakibatkan setelah terpapar melalui proses menelan, inhalasi, injeksi, atau kontak dengan kulit.
* Superantigen - Sebuah kelas antigen yang menyebabkan aktivasi non-spesifik T-sel, sehingga sel T aktivasi poliklonal dan pelepasan sitokin besar.
* Tolerogen - Sebuah zat yang memanggil suatu imun spesifik tidak respon karena bentuk molekul tersebut. Jika bentuk molekul yang berubah, tolerogen bisa menjadi sebuah imunogen.
* Imunoglobulin mengikat protein - Protein ini mampu mengikat antibodi pada posisi di luar situs antigen-mengikat. Artinya, sedangkan antigen adalah "target" antibodi, protein imunoglobulin mengikat antibodi "menyerang". Protein A, protein G, dan protein L adalah contoh protein yang sangat mengikat isotypes berbagai antibodi.
[Sunting] Asal dari istilah antigen
Pada tahun 1899, Ladislas Deutsch (Laszlo Detre) (1874-1939) bernama separuh zat hipotetis antara konstituen bakteri dan antibodi "zat antigenes ou immunogenes". Ia awalnya diyakini zat menjadi prekursor antibodi, seperti zymogen adalah prekursor dari enzim. Tetapi, oleh 1903, ia mengerti bahwa antigen menginduksi produksi kekebalan tubuh (antibodi) dan menulis bahwa kata antigen kontraksi dari "Antisomatogen = Immunkörperbildner". Oxford Kamus Inggris menunjukkan bahwa konstruksi logis harus "anti (tubuh)-gen". [6]
[Sunting] Asal antigen
Antigen dapat diklasifikasikan dalam urutan kelas mereka.
[Sunting] antigen eksogen
antigen eksogen adalah antigen yang telah memasuki tubuh dari luar, misalnya dengan mengisap, menelan, atau injeksi. Tanggapan sistem kekebalan tubuh untuk antigen eksogen sering subklinis. Oleh endositosis atau fagositosis, antigen eksogen diambil ke dalam sel-sel antigen-presenting (APC) dan diolah menjadi fragmen. APC kemudian menyajikan fragmen ke sel T helper (CD4 +) dengan menggunakan molekul histocompatability kelas II pada permukaannya. Beberapa sel T yang spesifik untuk peptida: MHC kompleks. Mereka menjadi aktif dan mulai mengeluarkan sitokin. Sitokin adalah zat yang dapat mengaktifkan limfosit T sitotoksik (CTL), mensekresi antibodi-sel B, makrofag, dan partikel lainnya.
Beberapa antigen mulai keluar sebagai antigen eksogen, dan kemudian menjadi endogen (misalnya, virus intraseluler). antigen intraselular dapat dilepaskan kembali ke sirkulasi pada kehancuran sel yang terinfeksi, lagi.
[Sunting] antigen endogen
antigen endogen adalah antigen yang telah dihasilkan dalam sel yang sebelumnya-normal sebagai hasil dari metabolisme sel normal, atau karena infeksi virus atau bakteri intraselular. Fragmen ini kemudian disajikan pada permukaan sel di kompleks dengan MHC kelas I molekul. Jika diaktifkan sitotoksik CD8 + T sel mengenali mereka, sel T mulai mengeluarkan berbagai racun yang menyebabkan lisis atau apoptosis dari sel yang terinfeksi. Dalam rangka menjaga sel sitotoksik dari membunuh sel-sel hanya untuk menghadirkan diri-protein, T-reaktif diri sel akan dihapus dari repertoar sebagai akibat toleransi (juga dikenal sebagai seleksi negatif). antigen endogen meliputi xenogenic (heterolog), autologous dan idiotypic atau alogenik (homolog) antigen.
[Sunting] Autoantigens
Sebuah autoantigen biasanya suatu protein normal atau kompleks protein (dan kadang-kadang DNA atau RNA) yang diakui oleh sistem kekebalan tubuh pasien yang menderita penyakit autoimun tertentu. Antigen ini harus, dalam kondisi normal, tidak menjadi target dari sistem kekebalan tubuh, tetapi, terutama karena faktor genetik dan lingkungan, toleransi imunologi normal untuk antigen tersebut telah hilang pada pasien ini.
[Sunting] antigen Tumor
antigen Tumor atau neoantigens adalah [rujukan?] mereka antigen yang disajikan oleh MHC I atau II molekul MHC pada permukaan sel tumor. Antigen ini kadang-kadang dapat disajikan oleh sel tumor dan tidak pernah oleh yang normal. Dalam hal ini, mereka disebut antigen tumor spesifik (TSAs) dan, secara umum, hasil dari mutasi tumor-tertentu. Lebih umum adalah antigen yang disajikan oleh sel-sel tumor dan sel normal, dan mereka disebut antigen tumor terkait (TAAs). T limfosit sitotoksik yang mengenali antigen ini mungkin dapat menghancurkan sel tumor sebelum mereka berkembang biak atau bermetastasis.
antigen tumor juga bisa di permukaan tumor dalam bentuk, misalnya, reseptor bermutasi, dalam hal ini mereka akan diakui oleh sel B.
[Sunting] Kelahiran
Sebuah antigen asli adalah antigen yang belum diproses oleh APC untuk bagian yang lebih kecil. Sel T dapat mengikat antigen tidak asli, tetapi mengharuskan mereka akan diproses oleh APC, sedangkan sel B dapat diaktifkan dengan yang asli.
spesifisitas antigenik
Antigen (ic) spesifisitas adalah kemampuan sel inang untuk mengenali antigen khusus sebagai entitas molekular yang unik dan membedakannya dari yang lain dengan presisi indah. spesifisitas Antigen adalah terutama disebabkan oleh konformasi sisi-rantai antigen. Ini adalah pengukuran, meskipun tingkat kekhususan mungkin tidak mudah untuk mengukur, dan tidak perlu linier atau sifat langkah tingkat-terbatas atau persamaan.
Dalam cara yang sama, imunogen adalah jenis tertentu antigen. Sebuah imunogen didefinisikan sebagai zat yang dapat memprovokasi respon imun adaptif jika disuntikkan sendiri [4]. kata lain, suatu imunogen mampu menginduksi respon imun, sedangkan antigen mampu menggabungkan dengan produk-produk respon kekebalan setelah mereka dibuat. Konsep tumpang tindih imunogenisitas dan antigenisitas Oleh karena itu, agak berbeda. Menurut buku teks saat ini:
Imunogenitas adalah kemampuan untuk membujuk humoral dan / atau diperantarai sel respon imun
Antigenisitas adalah kemampuan untuk menggabungkan khusus dengan produk akhir dari respon kekebalan (antibodi yaitu dikeluarkan dan / atau reseptor permukaan pada T-sel). Walaupun semua molekul yang memiliki sifat imunogenitas juga memiliki milik antigenisitas, sebaliknya adalah tidak benar. "[5]
Pada tingkat molekuler, antigen ditandai dengan kemampuannya untuk menjadi "terikat" di situs pengikatan antigen-antibodi. Perhatikan juga bahwa antibodi cenderung untuk membedakan antara struktur molekul khusus disajikan pada permukaan antigen (seperti yang diilustrasikan pada Gambar tersebut). Antigen biasanya protein atau polisakarida. Ini termasuk bagian (mantel, kapsul, dinding sel, flagella, fimbrae, dan racun) dari bakteri, virus, dan mikroorganisme lainnya. Lipid dan asam nukleat antigenik hanya bila dikombinasikan dengan protein dan polisakarida. Non-mikroba eksogen (non-self) antigen dapat termasuk serbuk sari, putih telur, dan protein dari jaringan dan organ transplantasi atau pada permukaan sel darah ditransfusikan. Vaksin adalah contoh dari antigen imunogenik sengaja diberikan untuk menginduksi kekebalan diperoleh di penerima.
Sel ini antigen imunogenik mereka ke sistem kekebalan tubuh melalui molekul histocompatability. Tergantung pada antigen yang disajikan dan jenis molekul histocompatability, beberapa jenis sel kekebalan tubuh dapat menjadi aktif.
Terkait konsep
* Epitop - ini memiliki permukaan yang berbeda molekul antigen mampu menjadi terikat oleh antibodi (alias determinan antigenik). molekul antigen, biasanya menjadi "besar" polimer biologis, biasanya permukaan fitur ini beberapa yang dapat bertindak sebagai titik interaksi untuk antibodi spesifik. Molekul seperti suatu fitur yang berbeda merupakan suatu epitop. Oleh karena itu, antigen yang paling memiliki potensi untuk terikat oleh beberapa antibodi yang berbeda, masing-masing yang spesifik untuk suatu epitop tertentu. Menggunakan metafora "gembok dan kunci", antigen sendiri dapat dilihat sebagai string kunci - setiap epitop menjadi "kunci" - yang masing-masing bisa mencocokkan kunci yang berbeda. idiotypes antibodi yang berbeda, masing-masing saling melengkapi jelas terbentuk memiliki penentuan daerah, sesuai dengan "kunci" berbagai yang bisa cocok dengan "kunci" (epitop) disajikan pada molekul antigen.
* Allergen - Sebuah substansi yang dapat menyebabkan reaksi alergi. Reaksi (merugikan) dapat mengakibatkan setelah terpapar melalui proses menelan, inhalasi, injeksi, atau kontak dengan kulit.
* Superantigen - Sebuah kelas antigen yang menyebabkan aktivasi non-spesifik T-sel, sehingga sel T aktivasi poliklonal dan pelepasan sitokin besar.
* Tolerogen - Sebuah zat yang memanggil suatu imun spesifik tidak respon karena bentuk molekul tersebut. Jika bentuk molekul yang berubah, tolerogen bisa menjadi sebuah imunogen.
* Imunoglobulin mengikat protein - Protein ini mampu mengikat antibodi pada posisi di luar situs antigen-mengikat. Artinya, sedangkan antigen adalah "target" antibodi, protein imunoglobulin mengikat antibodi "menyerang". Protein A, protein G, dan protein L adalah contoh protein yang sangat mengikat isotypes berbagai antibodi.
[Sunting] Asal dari istilah antigen
Pada tahun 1899, Ladislas Deutsch (Laszlo Detre) (1874-1939) bernama separuh zat hipotetis antara konstituen bakteri dan antibodi "zat antigenes ou immunogenes". Ia awalnya diyakini zat menjadi prekursor antibodi, seperti zymogen adalah prekursor dari enzim. Tetapi, oleh 1903, ia mengerti bahwa antigen menginduksi produksi kekebalan tubuh (antibodi) dan menulis bahwa kata antigen kontraksi dari "Antisomatogen = Immunkörperbildner". Oxford Kamus Inggris menunjukkan bahwa konstruksi logis harus "anti (tubuh)-gen". [6]
[Sunting] Asal antigen
Antigen dapat diklasifikasikan dalam urutan kelas mereka.
[Sunting] antigen eksogen
antigen eksogen adalah antigen yang telah memasuki tubuh dari luar, misalnya dengan mengisap, menelan, atau injeksi. Tanggapan sistem kekebalan tubuh untuk antigen eksogen sering subklinis. Oleh endositosis atau fagositosis, antigen eksogen diambil ke dalam sel-sel antigen-presenting (APC) dan diolah menjadi fragmen. APC kemudian menyajikan fragmen ke sel T helper (CD4 +) dengan menggunakan molekul histocompatability kelas II pada permukaannya. Beberapa sel T yang spesifik untuk peptida: MHC kompleks. Mereka menjadi aktif dan mulai mengeluarkan sitokin. Sitokin adalah zat yang dapat mengaktifkan limfosit T sitotoksik (CTL), mensekresi antibodi-sel B, makrofag, dan partikel lainnya.
Beberapa antigen mulai keluar sebagai antigen eksogen, dan kemudian menjadi endogen (misalnya, virus intraseluler). antigen intraselular dapat dilepaskan kembali ke sirkulasi pada kehancuran sel yang terinfeksi, lagi.
[Sunting] antigen endogen
antigen endogen adalah antigen yang telah dihasilkan dalam sel yang sebelumnya-normal sebagai hasil dari metabolisme sel normal, atau karena infeksi virus atau bakteri intraselular. Fragmen ini kemudian disajikan pada permukaan sel di kompleks dengan MHC kelas I molekul. Jika diaktifkan sitotoksik CD8 + T sel mengenali mereka, sel T mulai mengeluarkan berbagai racun yang menyebabkan lisis atau apoptosis dari sel yang terinfeksi. Dalam rangka menjaga sel sitotoksik dari membunuh sel-sel hanya untuk menghadirkan diri-protein, T-reaktif diri sel akan dihapus dari repertoar sebagai akibat toleransi (juga dikenal sebagai seleksi negatif). antigen endogen meliputi xenogenic (heterolog), autologous dan idiotypic atau alogenik (homolog) antigen.
[Sunting] Autoantigens
Sebuah autoantigen biasanya suatu protein normal atau kompleks protein (dan kadang-kadang DNA atau RNA) yang diakui oleh sistem kekebalan tubuh pasien yang menderita penyakit autoimun tertentu. Antigen ini harus, dalam kondisi normal, tidak menjadi target dari sistem kekebalan tubuh, tetapi, terutama karena faktor genetik dan lingkungan, toleransi imunologi normal untuk antigen tersebut telah hilang pada pasien ini.
[Sunting] antigen Tumor
antigen Tumor atau neoantigens adalah [rujukan?] mereka antigen yang disajikan oleh MHC I atau II molekul MHC pada permukaan sel tumor. Antigen ini kadang-kadang dapat disajikan oleh sel tumor dan tidak pernah oleh yang normal. Dalam hal ini, mereka disebut antigen tumor spesifik (TSAs) dan, secara umum, hasil dari mutasi tumor-tertentu. Lebih umum adalah antigen yang disajikan oleh sel-sel tumor dan sel normal, dan mereka disebut antigen tumor terkait (TAAs). T limfosit sitotoksik yang mengenali antigen ini mungkin dapat menghancurkan sel tumor sebelum mereka berkembang biak atau bermetastasis.
antigen tumor juga bisa di permukaan tumor dalam bentuk, misalnya, reseptor bermutasi, dalam hal ini mereka akan diakui oleh sel B.
[Sunting] Kelahiran
Sebuah antigen asli adalah antigen yang belum diproses oleh APC untuk bagian yang lebih kecil. Sel T dapat mengikat antigen tidak asli, tetapi mengharuskan mereka akan diproses oleh APC, sedangkan sel B dapat diaktifkan dengan yang asli.
spesifisitas antigenik
Antigen (ic) spesifisitas adalah kemampuan sel inang untuk mengenali antigen khusus sebagai entitas molekular yang unik dan membedakannya dari yang lain dengan presisi indah. spesifisitas Antigen adalah terutama disebabkan oleh konformasi sisi-rantai antigen. Ini adalah pengukuran, meskipun tingkat kekhususan mungkin tidak mudah untuk mengukur, dan tidak perlu linier atau sifat langkah tingkat-terbatas atau persamaan.
REAKSI ANTIGEN-ANTIBODI
Antigen adalah zat-zat asing yang pada umumnya merupakan protein yang berkaitan dengan bakteri dan virus yang masuk ke dalam tubuh. Beberapa berupa olisakarida atau polipeptida, yang tergolong makromolekul dengan BM > 10.000. Antigen bertindak sebagai benda asing atau nonself oleh seekor ternak dan akan merangsang timbulnya antibodi.
Antibodi merupakan protein-protein yang terbentuk sebagai respon terhadap antigen yang masuk ke tubuh, yang bereaksi secara spesifik dengan antigen tersebut. Konfigurasi molekul antigen-antibodi sedemikian rupa sehingga hanya antibodi yang timbul sebagai respon terhadap suatu antigen tertentu saja yang ccocok dengan permukaan antigen itu sekaligus bereaksi dengannya.
